Dans le milieu de la Formule 1, Karl Wendlinger était surnommé « le grand méchant mou ». Timide et grand (1,84 m), il préférait les plaisirs de la lecture et les balades dans son Tyrol natal aux mondanités. Fils de pilote ayant couru en Trophée Alfasud, Karl est élevé dans le garage paternel. C'est là qu'il contracte le virus de la vitesse et de la course automobile.

Comme beaucoup avant lui, il fait ses armes en karting. Il fait ses débuts en 1983 et obtient de bons résultats, mais il ne se trouve pas assez rapide malgré deux victoires. En 1984, il remporte le championnat junior. En 1985, il dispute la Coupe internationale de karting dans la catégorie 100 cm³ puis termine vice-champion d'Autriche en 1986.

A 19 ans, il débute en championnat d'Autriche de Formule Ford 1600. La saison suivante, il remporte six victoires et est sacré champion d'Autriche de F3, tandis qu'il se classe sixième du championnat allemand. En 1989, il participe de nouveau au championnat allemand de Formule 3 et remporte le titre, devançant de justesse un certain Michael Schumacher. Il fait également ses débuts en DTM.

En 1990, il devient pilote officiel Mercedes au sein de la « Junior Team » montée par Sauber en partenariat avec Mercedes. Les jeunes loups de l'époque, Karl Wendlinger, Michael Schumacher et Fritz Kreutzpointner, n'en finissent pas d'étonner et de démontrer leur talent respectif dans le championnat du monde de voitures de sport. Associé à Jochen Mass, il monte à deux reprises sur la deuxième marche du podium à Suzuka et à Monza, puis remporte la victoire à Spa-Francorchamps. Il dispute également le championnat de F3000, mais ne parvient qu'à la cinquième place comme meilleur résultat.

En 1991, avec Michael Schumacher, le duo se classe deuxième à Silverstone au volant de la Mercedes C291, puis cinquième aux 24 Heures du Mans avec Kreutzpointner. Il monte ensuite sur la troisième marche du podium lors de la course de F3000 disputée sur le circuit d'Hockenheim. En fin d'année, toujours associé à Schumacher, il remporte la course disputée sur le circuit d'Autopolis, au Japon.

En F1 avec Leyton House

Une semaine avant sa victoire au Japon, Karl accède à la Formule 1 au volant de la modeste Leyton House-Ilmor pour remplacer Ivan Capelli. Handicapé par sa grande taille (le cockpit de sa monoplace a dû être adapté), il parvient à se qualifier en 22e position. Il est cependant contraint à l'abandon dès le deuxième tour, pris dans un carambolage. Qualifié à la 26e et dernière place en Australie, il est 20e lorsque la course est interrompue au 16e tour à cause d'une forte averse.

March

Suite à ces bons résultats, Mercedes garde une option sur son pilote et le fait débuter en Formule 1 en 1992 chez March, qui a repris son nom après la période Leyton House. Il commence sa saison par une magnifique septième place lors des qualifications du Grand Prix d'Afrique du Sud. Il doit cependant abandonner rapidement à la suite d'un problème de pression d'huile. Il se fait de nouveau remarquer en Espagne, où il termine huitième, puis se classe quatrième au Canada, marquant ainsi ses premiers points en Formule 1. La suite du championnat ne lui permet pas de marquer à nouveau des points, et il termine à la douzième place du championnat. Cette position n'illustre pas le talent de ce compétiteur né. Cette saison aura été marquée par huit abandons pour des raisons mécaniques. Malgré tout son talent et ses bonnes positions sur la grille de départ, le manque de compétitivité de la March lui laissera un goût amer par rapport à Schumacher, son ex-coéquipier, qui remportera une victoire chez Benetton en Belgique.

Sauber

En 1993, il revient chez Sauber, mais pour disputer le championnat de Formule 1. Au volant de la C12, motorisée par un moteur Ilmor rebadgé Sauber, il continue sur sa lancée de la saison précédente, malgré de bons résultats en qualifications (il se classe sept fois consécutivement dans les dix premiers), il doit toutefois attendre le Grand Prix du Canada pour s'illustrer et marquer son premier point, en terminant sixième. La tendance semble alors s'inverser et il se classe quatrième en Italie et cinquième au Portugal. Les deux dernières manches se terminent par des abandons, et il conclut ce championnat à la douzième place.

En 1994, Mercedes revient officiellement en F1 en tant que motoriste chez Sauber, et Karl retrouve une vieille connaissance. Il retrouve en effet à ses côtés Heinz-Harald Frentzen. Les deux hommes vont pouvoir se jauger mutuellement. Au Brésil, Karl se qualifie septième sur la grille de départ, deux places derrière son coéquipier. Mais en course, il termine sixième, tandis que Frentzen part en tête-à-queue. Après un abandon lors du Grand Prix du Pacifique, Karl termine quatrième à Saint-Marin, lors du Grand Prix le plus tragique de l'histoire de la F1. Deux semaines plus tard, à Monaco, durant les essais libres du jeudi matin, les caméras s'arrêtent sur l'image d'une Sauber encastrée dans le rail de sécurité. Alors qu'il sortait du tunnel à 280 km/h, il presse la pédale de frein, mais sa Sauber-Mercedes se dérobe, tressaute sur une bosse et touche le rail par l'avant droit. Devenue incontrôlable, la voiture part en travers, toutes roues bloquées, et tape les glissières de sécurité du côté droit. Sa tête, qui dépassait largement du cockpit, a heurté les conteneurs placés devant les glissières. Il tente d'abord de s'extraire de son habitacle, mais il perd rapidement connaissance. Il est médicalisé sur place, puis transporté par ambulance vers l'hôpital. Il souffre d'une fracture du crâne et plonge dans le coma dont il sortira trois semaines plus tard. Heureusement, il ne souffre d'aucune séquelle physique ou neurologique et entame alors une longue convalescence.

Après plusieurs mois de rééducation, Karl est de retour pour disputer le championnat de Formule 1 1995. Au volant de la Sauber C13 motorisée par un Ford-Cosworth, l'Autrichien ne parvient pas à approcher les temps de Frentzen lors des qualifications et se retrouve régulièrement au-delà de la 19e position. Après trois abandons lors des trois premières manches, il parvient à terminer treizième en Espagne. Malgré toute l'affection qu'il porte à son pilote, Peter Sauber doit se résigner à le remplacer pour la suite du championnat. Il fait cependant son retour pour les deux derniers Grands Prix de la saison. Au Japon, il s'élance de la quinzième position et termine à une honorable dixième place. Lors de la dernière manche en Australie, il percute les glissières lors des essais et se plaint alors de douleurs aux mains. Il prend néanmoins le départ de la 18e position, mais rentre au stand pour abandonner dès le huitième tour, car ses mains lui font trop souffrir.

L'après-F1

Karl réoriente alors sa carrière vers les compétitions de voitures de tourisme et de grand tourisme. En 1996, il rejoint l'écurie officielle Audi pour le championnat allemand Super Tourenwagen Cup. Au volant de l'Audi A4 Quattro, il s'adapte rapidement aux spécificités de la traction intégrale et termine sa première saison à la cinquième place du classement général, avec plusieurs podiums à la clé. L'année suivante, il passe dans le championnat italien et termine à nouveau cinquième.

En 1998, il intègre l'équipe française Oreca pour piloter la Chrysler Viper GTS-R dans le championnat FIA GT. Après une première saison d'apprentissage, l'année 1999 marque le début de sa période la plus fructueuse en endurance. Associé au Français Olivier Beretta, il domine le championnat FIA GT, remportant six victoires en dix épreuves, et décroche le titre mondial. La même année, il remporte la catégorie GTS aux 24 Heures du Mans. En 2000, il réalise une performance historique en remportant les 24 Heures de Daytona au classement général, une prouesse rare pour une voiture de la catégorie GT face aux prototypes.

En 2001, il participe au championnat V8 Star avec l'écurie Zakspeed Racing. Parallèlement, il participe au développement du prototype Chrysler LMP et termine quatrième du classement général des 24 Heures du Mans.

Il effectue ensuite une parenthèse en DTM entre 2002 et 2003, au sein de l'écurie Abt Sportsline, où il pilote une Audi TT-R. Bien que les résultats soient moins probants dans ce championnat très spécifique, il maintient un niveau de performance solide, puis revient à ses spécialités de prédilection.

A partir de 2004, il redevient un acteur majeur du championnat FIA GT, évoluant successivement sur une Ferrari 575 GTC, puis sur une Maserati MC12 en 2005. Cette année-là, il remporte la manche disputée à Magny-Cours et monte à quatre reprises sur le podium, terminant le championnat à la quatrième place. De 2006 à 2008, il devient le fer de lance de l'équipe autrichienne Jetalliance Racing, au volant d'une Aston Martin DBR9. Il lutte régulièrement pour la victoire dans le championnat du monde GT1 et remporte trois victoires, terminant vice-champion en 2007. En 2010, il pilote une Nissan GT-R pour le Swiss Racing Team. Après une dernière saison internationale en 2011 sur une Lamborghini Murciélago, il met un terme à sa carrière de pilote professionnel à plein temps.

Il devient alors ambassadeur de la marque Mercedes-AMG, participant ponctuellement à des épreuves de GT3, tout en occupant des fonctions de consultant technique et d'instructeur pour le constructeur allemand.