Sergio Sighinolfi fait ses débuts en compétition automobile à la fin des années 1940, principalement avec des Stanguellini, dans diverses courses italiennes de voitures de sport. Dès 1948 et 1949, il participe aux grandes classiques d'endurance telles que la Targa Florio et la Mille Miglia, souvent au volant de voitures modestes mais fiables, ce qui lui permet de se forger rapidement une réputation de pilote endurant. Durant cette période, il décroche ses premiers podiums, notamment une troisième place à Reggio Emilia en 1949 et une victoire dans sa catégorie à Modène en 1950, démontrant ainsi une régularité appréciée des équipes régionales.

Au début des années 1950, il devient un concurrent régulier sur les routes italiennes, avec à son actif deux victoires, plusieurs places de deuxième et de troisième, ainsi que de nombreuses participations aux épreuves d'endurance les plus réputées. En 1951, il remporte la Coppa d'Oro di Sicilia sur une Stanguellini et se distingue dans le Giro di Sicilia, la Mille Miglia et la Coppa della Toscana.

Il fait une brève apparition en Formule 1 lors du Grand Prix de France 1952, engagé comme pilote suppléant par la Scuderia Ferrari. Il poursuit parallèlement sa carrière dans les compétitions de voitures de sport, obtenant un podium, dont une deuxième place avec Ferrari au Circuito di Senigallia en 1954, ainsi qu'une place d'honneur lors de la Mille Miglia 1955.

Sa carrière s'interrompt brutalement en septembre 1956 : il meurt à l'âge de 31 ans lors d'essais privés au volant d'un prototype Ferrari, après une collision avec un camion entre Modène et Maranello.