Tout comme son père, Michael Andretti a un très bon palmarès aux Etats-Unis. Mais en Formule 1, ce ne fut pas la même histoire.

Il commence sa carrière automobile en 1980. A l'âge de 17 ans, il remporte la Pro-Celebrity Race devant Keke Rosberg. En 1982, il remporte son premier titre en Formule Super Vee. L'année suivante, il fait ses débuts dans le championnat CART. La même année, il termine troisième des 24 Heures du Mans avec son père, Mario. L'année suivante, il participe aux 24 Heures de Daytona avec son père et parvient à se qualifier en pole position. Cependant, à la suite d'un accident au départ, le duo Andretti ne termine qu'à la vingt-quatrième place. En 1985, il termine deuxième à Elkhart Lake.

En 1986, il remporte sa première course du championnat CART à Long Beach, puis deux autres à Milwaukee et à Elkhart Lake, et manque de peu la victoire à Portland derrière son père. La saison suivante est encore meilleure avec quatre victoires. En 1990, il remporte cinq victoires dans le championnat et atteint la consécration en 1991, après avoir remporté huit des dix-sept épreuves de la saison. En 1992, il remporte cinq courses, mais perd le titre face à Bobby Rahal pour quatre points.

Ron Dennis, le directeur de l'écurie McLaren, avait très tôt manifesté son intérêt pour lui, notamment après l'obtention de son titre en 1991. Il a donc été recruté par McLaren aux côtés du triple champion du monde Ayrton Senna. Michael découvre alors une discipline et une monoplace, la McLaren MP4/8 motorisée par Ford Cosworth, auxquelles il doit s'adapter sans disposer de beaucoup de temps de roulage ni d'essais. Dès les premiers Grands Prix, il rencontre des difficultés techniques et d'adaptation : il cale sur la grille de départ en Afrique du Sud et abandonne après seulement six tours, suite à un accrochage avec Derek Warwick. Un accident spectaculaire survient au Brésil, où il est surpris par une manœuvre de JJ. Lehto au départ et emporte dans sa sortie la Ferrari de Gerhard Berger. Malgré ces débuts difficiles, l'Américain marque ses premiers points en Espagne, où il se classe cinquième, mais avec un écart important par rapport à son coéquipier, Ayrton Senna. Il entre dans les points en se classant sixième en France, puis abandonne lors des trois Grands Prix suivants, avant de terminer huitième en Belgique. Lors du Grand Prix d'Italie, il part en tête-à-queue au deuxième tour et repart dernier après avoir changé de pneus. Il parvient alors à revenir dans la course et à remonter dans le classement pour terminer à la troisième place. Malgré ce résultat, sa saison s'arrête prématurément après l'annonce, sans grande surprise, de la séparation à l'amiable entre l'Américain et McLaren. L'écurie estime que ses performances n'ont pas répondu aux attentes et il est remplacé par Mika Häkkinen.

Il retourne alors disputer le championnat CART, remportant dès le début de la saison 1994 la première victoire d'une Reynard dans cette compétition. Il remporte une autre victoire à Toronto.

En 1995, il court sur une Lola et remporte à nouveau la course de Toronto. L'année suivante, il remporte à nouveau cinq courses et devient, à l'issue de la course de Milwaukee, le pilote encore en activité ayant remporté le plus de victoires. Il détient également le record du nombre de pole positions, avec trente. En 1997, il remporte la course de Homestead, puis tente à nouveau sa chance lors des 24 Heures du Mans avec Porsche, mais doit abandonner. De 1998 à 2002, il remporte six courses supplémentaires et termine à la troisième place en 2001. À la fin de la saison 2002, après dix-neuf saisons marquées par quarante-deux victoires (la troisième meilleure performance de tous les temps), Michael décide de prendre sa retraite de pilote. Il participe cependant aux 500 Miles d'Indianapolis en 2006 avec son fils et se classe troisième. Il prend ensuite la direction de l'écurie Andretti Green Racing.

En 2023, il tente de faire entrer son écurie en Formule 1, un projet ambitieux, après l'échec des négociations pour le rachat de l'équipe Sauber en 2021. Son objectif est de faire débuter son écurie dès la saison 2024 ou 2025, avec une implantation prévue en Europe, notamment en Angleterre, pour sa base opérationnelle. Malgré un plan solide, le dossier Andretti a rencontré de nombreuses complications qui ont retardé, puis rejeté, la candidature de l'équipe. Cette opposition a donné lieu à des procédures juridiques impliquant notamment des membres du Congrès américain, qui dénoncent un blocage injuste sur fond de concurrence commerciale. Fin 2024, le projet Andretti était toujours en cours de développement, avec un siège à Silverstone et un important recrutement technique en cours, mais Michael Andretti a finalement quitté la direction de l'écurie, marquant ainsi un tournant dans cette tentative d'entrée en Formule 1.

Après son retrait, le groupe associé à Andretti, en collaboration avec General Motors et sous la bannière Cadillac, a poursuivi les discussions avec la Formule 1 et la FIA, aboutissant à un accord pour une nouvelle équipe à partir de 2026, sans mentionner le nom Andretti.