La réussite souriait à Mark Donohue sur le continent américain, bien plus qu'en Formule 1.

Mark commence sa carrière automobile à partir de 1962 dans des courses de voitures de sport avec l'aide de Walt Hansgen, mais ses premiers résultats significatifs arriveront en 1966, avec une troisième place à Daytona et une deuxième place lors des 12 heures de Sebring. La même année, il est engagé par Roger Penske pour disputer le championnat de voitures de sport américain, le Can-Am et remporte sa première victoire sur le circuit canadien de Mosport Park. En 1967, il ne remporte aucune victoire mais termine deuxième à deux reprises. En 1968, il remporte la course de Bridgehampton, et l'année suivante, il gagne les 24 heures de Daytona.

En 1971, il court sa première saison dans le championnat USAC, avec des Lola, puis sur des McLaren, en remportant au passage ses deux premières victoires à Pocono et à Brooklyn. Cette même année, il dispute sa première course en Formule 1, réalisant dès sa première course une belle performance, puisqu'il termine troisième de la manche canadienne au volant d'une McLaren engagé par Penske.

L'année suivante, il court en USAC avec McLaren, et remporte l'épreuve la plus prestigieuse des Etats-Unis, les 500 Miles d'Indianapolis. Il court également en Can-Am, mais un accident l'empêche de se battre pour le titre, malgré sa victoire au Klondike.

En revanche, Mark ne rate pas la saison 1973 de Can-Am, sur les huit épreuves de la saison, il remporte la victoire dans les six dernières courses et s'octroie le titre sans problèmes. Mark pense à prendre sa retraite quand Roger Penske le recontacte pour piloter sa monoplace de F1, la PC1. Il ne courre que les épreuves américaines, mais ne connaît pas la même réussite qu'en 1971 avec sa McLaren. Mark court en 1975 la saison entière de F1. Lors des essais qualificatifs, Mark ne réalise pas de miracles non plus, mais réussit sur le circuit suédois d'Anderstorp à décrocher la cinquième place. Vers la fin de la saison, Penske décide de faire courir Mark sur une March. Dès sa première course, à Silverstone, Mark est victime, comme de nombreux pilotes, d'un accident à cause de la pluie mais l'arrêt prématuré de la course lui permet de terminer à la cinquième place.

Lors du warm-up du Grand Prix d'Autriche, un pneu éclate tandis qu'il aborde la très rapide courbe de Voëst-Hugel. A plus de 200km/h, la voiture heurte le rail, se soulève et vient s'écraser dans un fossé en contrebas, tuant au passage un commissaires de course. Donohue est extrait de sa voiture conscient, souffrant de contusions à la jambe gauche, aux bras et au thorax. Mais le pilote tombe dans le coma suite à une hémorragie cérébrale et il décède le 19 août. Il avait 38 ans.