Jo Siffert était un bon pilote dont le talent ne s'est pas immédiatement exprimé en Formule 1.

Il participe à sa première course importante en 1961 avec Ferrari, lors des 1 000 km du Nürburgring. L'année suivante, il fait ses débuts en Formule 1 avec une Lotus de la Scuderia Fillipinetti lors du Grand Prix de Belgique. Il dispute sa première saison complète en 1963 et, avant même le début du championnat, se classe deuxième à Imola et remporte le Grand Prix de Syracuse. En championnat, il marque son premier point en France.

En 1964, il fonde sa propre écurie, la Siffert Racing Team, avec une Brabham-BRM. Il termine quatrième en Allemagne et monte sur son premier podium aux États-Unis. La même année, il parvient à triompher devant le champion du monde en titre, Jim Clark, lors d'une épreuve hors championnat à Enna-Pergusa.

En 1965, il est engagé par Rob Walker. Il termine quatrième à Mexico et, comme l'année précédente, remporte le Grand Prix de Méditerranée à Enna-Pergusa devant Clark. La saison suivante, il court sur une Cooper-Maserati, mais celle-ci est décevante : hormis une quatrième place aux Etats-Unis, il n'est jamais classé. Il se met alors de plus en plus à investir dans les courses de voitures de sport avec Porsche, terminant quatrième au Mans et deuxième à Zeltweg. En 1967, Jo termine quatrième à deux reprises en championnat de F1 et monte sur le podium à trois reprises en dehors du championnat. En voitures de sport, il se classe de plus en plus souvent parmi les premiers, sans toutefois remporter la victoire.

C'est à partir de la saison 1968 que sa carrière décolle vraiment. En Formule 1, il remporte sa première victoire au volant de sa Lotus lors du Grand Prix de Grande-Bretagne. A la fin de la saison, il décroche la pole position sur le circuit de Mexico. C'est également une bonne saison en voitures de sport, puisqu'il remporte ses trois premières victoires avec Porsche à Sebring, au Nürburgring et à Zeltweg. La saison suivante, il ne remporte pas d'autres victoires en F1, mais six épreuves du championnat du monde de voitures de sport. Il dispute également le championnat nord-américain de voitures de sport, le Can-Am, et monte sur le podium dès sa deuxième participation.

A la fin de la saison, il reçoit une offre de la Scuderia Ferrari. Mais à la demande de Porsche, avec qui il a remporté quatre épreuves en voitures de sport, il court finalement la saison 1970 sur une March. C'est une véritable déception, car la monoplace manque de fiabilité : le moteur casse et la transmission cède. Il ne termine que trois courses, mais à chaque fois hors des points.

Face à de telles contre-performances, Jo préfère rejoindre l'écurie BRM en 1971. Il se classe souvent dans les deux premières lignes de la grille de départ et, sur le circuit autrichien de l'Österreichring, il réalise un exploit : le grand chelem (pole position, victoire, record du tour et course menée du début à la fin). A la fin de la saison, sur le circuit de Watkins Glen, il termine deuxième derrière François Cevert.

Le 24 octobre 1971, Jo Siffert dispute la World Championship Victory Race sur le circuit de Brands Hatch. Il réalise la pole position, mais rate son départ et se retrouve dixième. Lors du 16e tour, alors qu'il est remonté à la quatrième place, il fait un écart à plus de 260 km/h. Sa BRM percute un talus, s'envole, s'écrase et s'enflamme. Ayant perdu connaissance, il meurt asphyxié à l'âge de 35 ans.