George Constantine commence sa carrière dans le sport automobile au début des années 1950 et se distingue principalement dans les championnats nord-américains de voitures de sport. Il se forge un palmarès régulier en remportant plusieurs épreuves marquantes, dont le Grand Prix de Watkins Glen en 1956, qu'il remporte au volant d'une Jaguar Type D. A la fin de la décennie, il évolue principalement sur des Aston Martin ou des Jaguar, avec lesquelles il continue d'accumuler les succès sur les circuits routiers américains.

Cette même année 1959 marque sa seule apparition dans le championnat du monde de Formule 1. Il participe au premier Grand Prix des Etats-Unis de l'histoire du championnat, qui se déroule en décembre sur le circuit de Sebring, en Floride. Il se qualifie à la quinzième place sur la grille de départ, au volant d'une monoplace Cooper T45. Il est rapidement contraint à l'abandon lors de la course à cause d'un problème de joint de culasse.

L'année suivante, sa grande régularité dans les classements des épreuves nationales américaines lui vaut d'être élu meilleur pilote américain de voitures de sport (US Sports Car Driver of the Year) à l'issue de la saison 1960. Il reste présent en compétition durant deux saisons supplémentaires, décrochant plusieurs places d'honneur, dont une nouvelle victoire à Watkins Glen en 1961 au volant d'une Ferrari 250 TR, avant de se retirer définitivement des circuits en 1962.