Après quelques années de karting, Sergey Sirotkin passe à la monoplace en 2010 en participant aux dernières manches du championnat de Formule Abarth en Italie. Il termine deuxième de ce championnat l'année suivante, puis remporte le titre dans le championnat européen avec cinq victoires.
En 2012, il participe à deux championnats. Il se classe troisième de l'Auto GP et cinquième du championnat de F3 italienne. Il participe également à deux manches du championnat de Formule Renault 3.5. C'est ce championnat que Sergey disputera à plein temps en 2013. Il termine neuvième avec deux podiums.
En 2013, son nom est évoqué comme possible titulaire chez Sauber pour la saison 2014. L'écurie suisse, en proie à des difficultés financières, pourrait en effet être sponsorisée par l'entreprise d'Oleg Sirotkin, son père. Finalement, il n'obtient que le poste de troisième pilote pour 2014, mais a tout de même l'opportunité de piloter une F1, la Sauber-Ferrari C33, lors des essais libres du Grand Prix de Russie. Il reste donc en Formule Renault 3.5 et se classe cinquième, avec une victoire à Moscou.
En 2015, il participe au championnat GP2, l'antichambre de la Formule 1. Après un début de saison difficile, il monte cinq fois sur le podium (dont une victoire à Silverstone) et se classe finalement troisième. Il renouvelle son engagement dans ce championnat en 2016. A mi-saison, il est en tête du championnat, mais il termine une nouvelle fois troisième, avec deux victoires à son actif. Choisi comme pilote d'essai par Renault, il participe à deux séances d'essais libres lors des Grands Prix de Russie et du Brésil.
En 2017, faute de volant en Formule 2 (l'ex-GP2), il ne pilote que lors des essais libres de quatre Grands Prix. Il participe néanmoins aux 24 Heures du Mans avec deux autres pilotes russes en LMP2, mais ne se classe que trente-troisième. Une semaine plus tard, l'équipe ART GP l'appelle pour remplacer Alexander Albon lors du Grand Prix de F2 à Bakou. Il se classe dixième le samedi et cinquième le dimanche. En fin d'année, il participe aux essais organisés par Pirelli à Abou Dabi avec l'écurie Williams. Suite à ces essais, il décroche un volant chez Williams pour la saison 2018.
En F1 avec Williams
En 2018, Sergey pilote la Williams FW41 aux côtés de Lance Stroll, une monoplace particulièrement peu performante cette année-là. Il est confronté à de nombreuses difficultés dès le premier Grand Prix en Australie, où un sac plastique bloqué dans le système de freinage provoque son abandon dès les premiers tours. Au printemps, il parvient à devancer Stroll à plusieurs reprises lors des qualifications, mais les résultats en course sont peu probants, la voiture souffrant d'un manque de performance criant. A Bakou, il réalise sa meilleure performance en qualifications en se plaçant onzième sur la grille de départ, mais il est éliminé dès le premier tour, victime d'un accrochage qui lui vaut une pénalité de trois places sur la grille de départ du Grand Prix d'Espagne. Au fil des rendez-vous européens, la situation n'évolue guère. Après la pause estivale, il parvient toutefois à réaliser de meilleures performances, terminant douzième puis dixième lors des Grands Prix de Belgique et d'Italie. A Monza, il est initialement classé onzième, mais profite de la disqualification de Romain Grosjean pour non-conformité technique afin de marquer son unique point en Formule 1. Les dernières courses sont marquées par de nouveaux incidents en piste et des problèmes techniques, et il termine sa saison sans avoir eu l'occasion de briller. Classé à la vingtième (et dernière) place du championnat, il est remplacé par Robert Kubica pour la saison 2019.
L'après F1
Après cette saison, Sergey ne parvient pas à conserver un volant titulaire pour l'année suivante. Il rebondit toutefois en tant que pilote de réserve pour deux équipes de Formule 1 : Renault F1 Team et McLaren. Parallèlement à ses fonctions de réserviste en F1, Sirotkin se distingue également en endurance avec l'écurie SMP Racing, dans la catégorie LMP1 du championnat du monde d'endurance FIA WEC. En 2019, il participe notamment aux 24 Heures du Mans au volant d'une BR Engineering BR1 aux côtés de Stéphane Sarrazin et Egor Orudzhev.
Il reste impliqué en Formule 1 comme pilote de réserve chez Renault lors de la saison 2020, sans toutefois retrouver de place sur la grille. Il s'oriente alors davantage vers un rôle en dehors des circuits, tout en continuant de s'impliquer dans le sport automobile russe et auprès de la structure SMP Racing, qui a largement soutenu sa carrière.
Il annonce officiellement sa retraite du pilotage professionnel, exprimant une certaine frustration de devoir refermer définitivement la parenthèse de la Formule 1, estimant qu'il aurait pu aller plus loin si les circonstances l'avaient permis.
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