Mike Spence débute en rallye avec la voiture de son père, une Turner, avant de piloter une AC. En 1960, il passe en Formule Junior au volant de sa propre voiture, dont il est également le mécanicien, et remporte une course à Snetterton.

En 1961, il participe, hors championnat, à ses premières courses de F1 et se classe deuxième lors du Lewis-Evans Trophy au volant d'une Emeryson. Il est alors engagé par l'écurie Ian Walker Racing pour la saison de Formule Junior 1962. Il remporte sa première victoire à Reims au volant d'une Lotus 22. Remarqué par Lotus, il est engagé en 1963 pour participer au championnat de Formule Junior.

Mike participe à son premier Grand Prix de Formule 1 à Monza en Italie la même année. Il remplace Trevor Taylor, victime d'un accident lors du Grand Prix de la Méditerranée. Il se classe neuvième sur la grille de départ, mais doit abandonner pendant la course alors qu'il était septième.

Pour la saison 1964, Lotus l'engage en F2 et il remporte le championnat britannique de Formule 2. En F1, il remplace Peter Arundell en cours de saison et marque son premier point à Monza avant de terminer quatrième au Mexique. En 1965, il remporte le Race of Champions et monte sur la troisième marche du podium lors du Grand Prix du Mexique. Il termine le championnat à la huitième place, tandis que Jim Clark, son coéquipier, remporte le titre pour la seconde fois. La saison 1966 commence par une victoire au Grand Prix d'Afrique du Sud, hors championnat, le 1er janvier. Malheureusement, la suite de la saison est beaucoup moins brillante, avec comme meilleur résultat deux cinquièmes places.

Il est recruté par BRM pour la saison 1967 de Formule 1. Il parvient à terminer sixième à Monaco au volant de la P83 équipée de l'impressionnant moteur H16. Mais pour les Grands Prix suivants, il ne parvient pas à faire mieux que des cinquièmes places et termine le championnat à la 10e place. Il court également en endurance pour Chaparral et remporte les 6 Heures de Brands Hatch avec Phil Hill.

Bien qu'il soit sous contrat avec BRM pour la saison 1968 de F1, Mike est appelé par Colin Chapman pour remplacer Jim Clark (décédé en avril) lors des 500 Miles d'Indianapolis, au volant de la Lotus 56 à turbine. A noter que c'est Jackie Stewart qui devait initialement remplacer son compatriote avant de se casser le poignet lors du Grand Prix d'Espagne. Le 7 mai, lors des essais préliminaires, il sort de la route et la roue avant droite qui s'est arrachée lors du choc contre le mur retombe sur son casque lui fracturant le crâne. Mike Spence décède quelques heures plus tard à l'âge de 31 ans.