Willy Mairesse était un bon pilote, mais sa carrière a été marquée par de nombreux accidents, dont l'un qui le marquera.

Willy commence sa carrière automobile dans les années 1950, dans le cadre de rallyes. Il remporte d'ailleurs le Liège-Rome-Liège en 1956, puis passe aux voitures de sport l'année suivante avec l'Ecurie Francorchamps. En 1958, il termine deuxième des 12 Heures de Reims avec une Ferrari 250 GT. En 1960, il termine troisième des 1 000 km du Nürburgring, puis remporte le Tour de France automobile.

La même année, il fait ses débuts dans le championnat du monde de Formule 1 avec la Scuderia Ferrari. Pour son premier Grand Prix, il s'élance de la 12e position mais abandonne à la suite d'un rupture de transmission. En France, il est en cinquième sur la grille mais abandonne pour la même raison. Il dispute ensuite le Grand Pris d'Italie à Monza. Parti en troisième position sur la grille de départ, il conserve cette position jusqu'à l'arrivée derrière ses coéquipiers américains Phil Hill et Richie Ginther.

L'année suivante, il participe à trois épreuves hors championnat avec une Emeryson de l'équipe nationale belge, mais sans succès. Il finit par disputer deux épreuves sur une Lotus, puis le Grand Prix d'Allemagne sur Ferrari, sans terminer aucune de ces courses. En voitures de sport, Willy connaît plus de réussite : il remporte une seconde fois la victoire lors du Tour de France et termine deuxième des 24 Heures du Mans avec Mike Parkes.

Sa saison 1962 démarre en trombe, puisqu'il s'impose lors du Grand Prix de Bruxelles, qui se déroule hors championnat. Il remporte ensuite l'une des grandes épreuves automobiles italiennes, la Targa Florio. Il s'impose également lors du Grand Prix de Naples. Lors de la première manche du championnat de Formule 1, à Monaco, il se qualifie en quatrième position, mais abandonne à dix tours de l'arrivée.

Quinze jours plus tard, lors du Grand Prix de Belgique, lui et Trevor Taylor se passent et se repassent plusieurs fois dès le début de la course. Les deux pilotes mènent la course durant quelques tours avant que Jim Clark ne prenne définitivement la tête. Au 26e tour, les deux voitures s'accrochent à plus de 240 km/h dans le virage de Blanchimont et finissent leur course dans le talus. La Lotus de Taylor percute un poteau télégraphique tandis que la Ferrari de Willy prend feu après plusieurs tonneaux. Les deux pilotes sont éjectés de leur voiture. Taylor est pratiquement indemne alors que Willy souffre de nombreuses coupures, ecchymoses et d'une blessure au talon. Après avoir manqué les quatre Grands Prix suivants, il est de retour en Italie. Qualifié sixième, il termine quatrième, à seulement 0,4 seconde du podium.

En 1963, il n'est pas aussi performant en Formule 1 ; il ne termine aucune des trois courses auxquelles il participe. Cependant, sa troisième place sur la grille de départ en Belgique prouve qu'il reste un bon pilote. C'est désormais en voitures de sport qu'il va poursuivre sa carrière. Après avoir remporté les 12 Heures de Sebring en début de saison, il s'impose lors des 500 km de Spa-Francorchamps, puis au 1 000 km du Nürburgring une semaine plus tard. Lors des 24 Heures du Mans, il est victime d'un spectaculaire accident dont il sort grièvement brûlé.

En 1964, il rejoint l'Équipe Nationale Belge et remporte le Grand Prix d'Angola au volant d'une Ferrari 250 LM. Puis, en 1965, il remporte à nouveau les 500 km de Spa-Francorchamps avec l'Écurie Francorchamps. Il tente également de courir le Grand Prix de Belgique avec un BRM, mais ne prend pas le départ. En 1966, il remporte la Targa Florio au volant d'une Porsche de la Scuderia Filipinetti.

En 1967, avec l'Équipe Nationale Belge, il termine troisième des 24 Heures du Mans. L'année suivante, lors de la même épreuve, il est victime d'un terrible accident au premier tour : il perd le contrôle de sa Ford GT40. Blessé à la tête, Willy reste deux semaines dans le coma.

Conscient qu'il ne pourra plus piloter, Willy Mairesse met fin à ses jours dans une chambre d'hôtel à Ostende le 2 septembre 1969, à l'âge de 40 ans. Il avait 40 ans.