Robert Wickens commence le karting en 2001 et connaît le succès, puis passe à la monoplace en 2005, à l'âge de 16 ans. Il commence en Formule BMW USA avec l'équipe Apex Racing USA, avec laquelle il remporte deux courses et termine troisième du championnat. Il poursuit dans ce championnat en 2006, remportant trois victoires qui lui permettent de devenir champion. La même année, il intègre la Red Bull Junior Team.

Il participe ensuite à l'Atlantic Championship de Champ Car en 2007 avec l'équipe Forsythe. Il remporte une course à Portland et se classe troisième du championnat. Il participe ensuite à deux week-ends de World Series by Renault, puis au championnat A1 Grand Prix, où il remporte une course. En 2008, il participe au World Series by Renault ainsi qu'au championnat d'Europe de Formule 3.

Pour la saison 2009, Robert participe au nouveau championnat de Formule 2 de la FIA. S'il domine le premier week-end à Valence, il n'en sera pas de même pour le reste de la saison. Avec quatre autres podiums, il termine cependant vice-champion, loin derrière l'Espagnol Andy Soucek. En 2010, il court en GP3 et remporte trois victoires. Grâce à sa régularité, il termine vice-champion, derrière le jeune Mexicain Esteban Gutiérrez.

En 2011, il retrouve la World Series by Renault avec l'écurie Carlin, aux côtés du jeune espoir français Jean-Éric Vergne, soutenu par Red Bull. La lutte pour le titre entre les deux coéquipiers se prolonge jusqu'à la fin de la saison. Avant les deux dernières courses de la saison, à Barcelone, le Canadien possède deux points d'avance. Lors de la première course, il l'emporte devant le Français et porte son avance au championnat à neuf points. Lors de la seconde course, les deux pilotes s'accrochent dès le deuxième virage. Robert abandonne, laissant Vergne poursuivre la course. Mais un peu plus tard, Fairuz Fauzy tente de dépasser Vergne ; les monoplaces s'accrochent et Vergne abandonne, laissant Robert décrocher le titre.

Un peu plus tôt dans l'année, il a été engagé par Virgin Racing en tant que pilote de réserve officiel. Il effectue quelques essais privés, puis participe à la première séance d'essais libres du Grand Prix d'Abou Dhabi. Il participe ensuite aux essais pour jeunes pilotes, pour Virgin et pour Lotus Renault GP.

En 2012, n'arrivant pas à décrocher un volant en Formule 1, il intègre le DTM (championnat allemand de voitures de tourisme) au sein du Mercedes-Benz Junior Team. Il progresse constamment et décroche sa première victoire sur le tracé du Nürburgring en 2013, sous une pluie battante. Durant six saisons consécutives, il s'impose comme l'un des fers de lance de l'écurie Mercedes. Son point culminant dans cette discipline survient en 2016, lorsqu'il termine quatrième du classement général, avec deux victoires et cinq podiums. Il quitte le championnat fin 2017 avec un bilan de six victoires au total.

En 2018, il revient à la monoplace en rejoignant l'IndyCar Series. Dès sa première course, à St. Petersburg, il réalise la pole position et mène l'épreuve. Mais, à deux tours de l'arrivée, il est percuté par Alexander Rossi et se classe 18e. Il confirme son adaptation rapide en se classant deuxième lors de la manche suivante, à Phoenix. Lors des 500 miles d'Indianapolis, il se classe neuvième et reçoit le titre de « Rookie of the Year ». Le 19 août 2018, sa carrière subit un coup d'arrêt brutal lors de l'épreuve de Pocono. Un accrochage à haute vitesse projette sa monoplace dans les filets de protection. Il souffre de multiples fractures et surtout d'une grave lésion de la moelle épinière qui le rend paraplégique.

De 2019 à 2021, il se consacre exclusivement à une rééducation intensive, tout en occupant un rôle de consultant technique et de coach pour l'écurie Arrow McLaren SP.

En 2022, il concrétise son retour derrière un volant. Il rejoint l'écurie Bryan Herta Autosport pour piloter une Hyundai Elantra N TCR dans le championnat IMSA Michelin Pilot Challenge. La voiture est équipée d'un système de commandes manuelles conçu par l'équipe. Dès sa première saison, il remporte deux victoires, dont une à Watkins Glen.

La consécration intervient lors de la saison 2023. Associé à Harry Gottsacker, il fait preuve d'une régularité métronomique tout au long de la saison. Bien qu'il ne remporte aucune course cette année-là, ses nombreux podiums lui permettent de remporter le titre de champion TCR. Il devient ainsi le premier pilote paraplégique à remporter un championnat majeur de la fédération IMSA. En 2024 et 2025, il poursuit son engagement au sein de la même structure, développant les technologies d'assistance à la conduite en compétition et se positionnant régulièrement parmi les prétendants aux premières places de la catégorie.