Mike Spence débute en Rallye avec la Turner de son père avant de piloter une AC. En 1960 il passe en Formule Junior au volant de sa propre voiture dont il est lui-même le mécanicien. Malgré cela, il gagne une course à Reims en 1962 et se fait remarquer par Lotus qui l'engage pour la saison suivante de Formule Junior.
Mike participe à son premier Grand Prix de F1 à Monza en Italie en remplaçant Trevor Taylor victime d'un accident lors du Grand Prix de la Méditerranée. Il se place à une belle neuvième place sur la grille de départ mais doit abandonner en course alors qu'il était septième.
Pour la saison 1964, Lotus l'engage en F2 et il remporte l'Autocar British Formula 2 Championship. En F1, il remplace Peter Arundell en cours de saison et marque son premier point à Monza avant de terminer quatrième au Mexique.
En 1965 il remporte la course des Champions et monte sur la troisième marche du podium lors du Grand Prix du Mexique. Il termine le championnat à la huitième place alors que Jim Clark, son co-équipier, remporte le titre pour la seconde fois.
La saison 1966 débute par une victoire au Grand Prix d'Afrique du Sud, hors championnat, le 1er janvier. Malheureusement la suite de la saison est beaucoup moins brillante avec comme meilleur résultat deux cinquièmes places.
Il est recruté par BRM pour la saison 1967 de F1 mais ne parvient pas à réaliser mieux que des cinquièmes places au volant de la P83 équipée de l'impressionnant moteur H16. Il court également en endurance pour Chaparral et remporte, avec Phil Hill, les 6 heures de Brands Hatch.
Bien que sous contrat chez BRM en F1 en 1968, Mike est appelé par Colin Chapman pour remplacer Jim Clark (décédé en avril) lors les 500 Miles d'Indianapolis au volant de la Lotus 56 à turbine. A noter que c'est Jackie Stewart qui devait remplacer son compatriote avant de se casser le poignet lors du Grand Prix d'Espagne. Le 7 mai, lors des essais préliminaires, il sort de la route et la roue avant droite qui s'est détachée lors du choc contre le mur retombe sur son casque lui fracturant le crane. Mike Spence décède quelques heures plus tard à l'âge de 31 ans.
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