Au début du championnat du monde, il n'était pas rare de voir des coureurs quinquagénaires. Luigi Fagioli était l'un des meilleurs.

Luigi a débuté sa carrière en 1925 dans des courses de Formule Libre et de voitures de sport. Il remporte sa première victoire importante en 1928 sur le circuit de Rimini. A partir de cette année-là, il court pour l'écurie officielle Maserati, avec laquelle il remporte trois nouveaux succès en 1930. En 1931, il remporte sa première victoire en Grand Prix sur le circuit de Monza. En 1932, il remporte deux courses en Italie. En 1933, Luigi signe au cours de la saison avec la Scuderia Ferrari qui utilisait des Alfa Romeo en compétition. Il court cinq Grands Prix et triomphe à trois reprises.

En 1934, il rejoint l'une des deux grandes firmes allemandes, Mercedes-Benz. Avec la monoplace W25, il remporte trois victoires : en Italie, en Espagne, ainsi que lors de la Coppa Acerbo. En 1935, l'AIACR (l'Association Internationale des Automobiles Clubs Reconnus) organise un championnat des conducteurs comprenant cinq épreuves. Luigi remporte le Grand Prix de Monaco, qui ne fait pas partie de ce championnat. Il termine deuxième à Spa-Francorchamps, Bremgarten et Saint-Sébastien, et devient ainsi vice-champion derrière son coéquipier Rudolf Caracciola. Il dispute une autre saison avec Mercedes-Benz, puis passe chez Auto-Union en 1937. Puis la Seconde Guerre mondiale éclate et les courses automobiles n'auront plus lieu en Europe avant 1946.

Une fois la guerre terminée, Luigi ne reprend pas immédiatement le volant : il ne court qu'une seule course en 1948 pour Maserati. En 1950, le championnat du monde de Formule 1 est créé. Luigi est engagé par Alfa Romeo, où il forme avec Farina et Fangio, les « 3 F ». Luigi ne remporte aucune course durant cette saison, mais il termine une fois troisième et quatre fois à la deuxième place sur six courses ! Il termine troisième du championnat, et aurait même pu terminer vice-champion si tous les points avaient été comptabilisés.

En 1951, il ne dispute qu'une seule course, le Grand Prix de l'ACF à Reims. Après 24 tours, on lui demande de céder le volant à Fangio. Ce dernier termine la course en vainqueur, faisant de Luigi le vainqueur le plus âgé de l'histoire, à 53 ans et 22 jours ! Mais il n'a pas supporté de devoir partager sa voiture, et il ne se montrera plus en F1.

Le 20 juin 1952, alors qu'il pilote une Lancia lors du Grand Prix de Monaco de voitures de sport, Luigi Fagioli est victime d'un accident qui lui coûte la vie. Il avait 54 ans