Jo Schlesser participe à sa première grande course en 1957, dans le cadre des 24 Heures du Mans, où il est contraint à l'abandon.

En 1960, il entame sa carrière en Formule 2 en tant que pilote privé avec une Cooper-Climax, terminant sixième à Syracuse. Il participe également à des courses de voitures de sport avec une Ferrari 250 GT et remporte le Grand Prix d'Allemagne. De 1961 à 1963, il participe à des épreuves de Formule 1 hors championnat avec une Cooper-Climax, terminant quatrième à Imola. En 1964, il revient en Formule 2 et dans les voitures de sport. En Formule 2, il termine cinquième à Berlin et à Zolder avec Brabham, puis remporte l'unique victoire importante de sa carrière à Rome. Dans les voitures de sport, il se classe sixième aux 12 Heures de Sebring et deuxième aux 1 000 km de Paris.

En 1965, lors du Grand Prix de France, Jo est engagé par la Scuderia Centro Sud avec une BRM, mais il ne pourra pas participer au week-end. Parallèlement, il participe à la saison de Formule 2, terminant quatrième à Rome. L'année suivante, il participe au Grand Prix d'Allemagne de Formule 1, mais avec une Matra de Formule 2. Il se classe dixième de la course et troisième de sa catégorie. Il manque également la victoire au Grand Prix d'Albi. En 1967, il se classe deux fois troisième à Rouen et à Brands Hatch. En 1968, il termine quatrième à Monza et se classe troisième à Daytona avec Porsche en sport, puis deuxième aux 24 Heures de Spa-Francorchamps.

Le 7 juillet 1968, à l'âge de quarante ans, Jo prend enfin le départ de sa première course de Formule 1 lors du Grand Prix de France, sur le circuit de Rouen-les-Essarts. Honda France souhaitait en effet un pilote français pour piloter la nouvelle RA302 à moteur V8. La voiture avait initialement été proposée à Johnny Servoz-Gavin, mais ce dernier était engagé par Cooper. Qualifié à la seizième et avant-dernière place, il perd le contrôle de sa Honda lors du troisième tour et percute violemment le talus. La voiture s'embrase et Jo n'y survit pas.