Luigi Musso entame sa carrière automobile dans les années 1950, d'abord en compétitions locales et en voitures de sport. Il se fait remarquer en 1953 lors des Mille Miglia, puis remporte deux courses au volant de sa Maserati A6GCS.
La même année, il participe à son premier Grand Prix de Formule 1. Lors du Grand Prix d'Italie, il reprend la voiture de Sergio Mantovani et termine à la septième place. Cette performance lui permet d'accéder à la Formule 1 avec Maserati, pour qui il court jusqu'en 1955. Durant cette période, il monte plusieurs fois sur le podium, notamment à la deuxième place du Grand Prix d'Espagne en 1954 et à la troisième place du Grand Prix de Zandvoort en 1955, sans toutefois remporter de victoire en championnat. En 1954, il termine troisième des Mille Miglia et deuxième de la Targa Florio, deux épreuves importantes à l'époque, en voitures de sport.
En 1956, il rejoint Ferrari, attiré par les perspectives offertes par Enzo Ferrari. Lors du Grand Prix d'Argentine, il partage la victoire avec Juan Manuel Fangio, qui prend le volant de sa voiture en cours d'épreuve. Ce sera sa seule victoire en championnat du monde. Il termine également deuxième à Syracuse, mais ne parvient pas à terminer les autres courses de la saison. Parallèlement, il continue de briller en voitures de sport, remportant notamment les 1 000 kilomètres de Monza en 1955 avec Jean Behra.
La saison 1957 est la plus fructueuse de sa carrière en Formule 1. Bien qu'éclipsé par ses coéquipiers Peter Collins et Mike Hawthorn, Luigi termine troisième du championnat grâce à deux deuxièmes places et à une régularité notable. Il s'impose également hors championnat à Reims, sur un circuit qu'il affectionne tout particulièrement.
En 1958, il commence fort avec une victoire à la Targa Florio aux côtés d'Olivier Gendebien, au volant d'une Ferrari 250 Testa Rossa. En Formule 1, il termine deuxième en Argentine et à Monaco, confirmant ainsi sa compétitivité. Lors du Grand Prix de France à Reims, alors qu'il est en pleine bataille pour la tête avec Hawthorn, il perd le contrôle de sa voiture dans la courbe du Calvaire. L'accident, survenu à plus de 250 km/h, lui est fatal. Il meurt à l'âge de 33 ans.
Luigi était connu pour son style de pilotage agressif et sa détermination, qui le poussait parfois à prendre des risques inconsidérés. Une anecdote souvent rapportée est qu'il refusait de lever le pied, même dans les situations critiques, ce qui lui valait autant de respect que d'inquiétude de la part de ses pairs. Son décès a profondément marqué le paddock, à une époque où la Formule 1 était encore marquée par une forte insécurité.
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