En 1980 le Grand Prix d'Italie avait été déplacé de Monza à Imola. Furieux de cette décision, les Lombards avaient exigé le retour de la course sur le populaire autodrome dès la saison 81. La FISA avait obtempéré mais aussi choisi de donner une autre chance à Imola. C'est ainsi qu'est créé le Grand Prix de Saint-Marin, la petite république servant de prête-nom à cette seconde manche italienne du championnat du monde.

L'évènement de cette course est la non-participation des Lotus, la première depuis le GP du Canada 1970. La révolutionnaire Lotus 88 à double châssis a été définitivement interdite, ce qui laisse l'équipe dans une impasse technique. Mais pire encore le sponsor Essex est placé en faillite suite à l'arrestation de son patron David Thieme pour fraude fiscale. Créancière de plusieurs millions de dollars, Lotus doit déclarer forfait faute de voiture et de sponsor.

Cette course voit aussi les débuts du jeune Italien Michele Alboreto, champion d'Europe de F3, qui remplace chez Tyrrell Ricardo Zunino. C'est aussi l'apparition du Suédois Slim Borgudd, ancien batteur du groupe ABBA, dans une deuxième ATS.

Gilles Villeneuve crée la surprise en qualifications en obtenant sa deuxième pole position en carrière, avec sept dixièmes d'avance sur Reutemann. Les Renault de Prost et Arnoux occupent la deuxième ligne, suivis par Piquet et Pironi. Jones est seulement huitième. Alboreto est dix-septième, devant son équipier Cheever, tandis que Borgudd obtient la dernière place sur la grille, contrairement à Lammers non qualifié. L'Argentin M-A Guerra obtient quant à lui sa première qualification pour Osella, en vingt-deuxième position.

Le temps est froid et humide sur la Romagne en ce 3 mai 1981. Peu avant le départ la pluie fait son apparition sur le circuit et la piste est mouillée.

Départ: Villeneuve et Reutemann conservent leurs positions et entament Tamburello roues contre roues. Le Canadien conserve l'avantage tandis que l'Argentin se voit déborder par Pironi, qui a anticipé le départ. Derrière les Renault sont très mal parties et se font passer par les Brabham. Victime d'un souci technique, Prost est relégué en fond de peloton.

Dans Tamburello, Guerra perd le contrôle de son Osella et se fracasse contre le rail. L'Argentin se casse une jambe et se blesse aux bras dans le choc et doit être évacué avec l'aide des commissaires. Mais la course continue.

1er tour: Les deux Ferrari sont en tête. Jones attaque Reutemann à Piratella, sans succès. Villeneuve mène devant Pironi, Reutemann, Jones, Patrese, Arnoux, Watson, Laffite, Piquet et Rebaque, ces deux derniers ayant perdu beaucoup de places dans ce tour.

2e: Les drapeaux jaunes sont brandis dans Tamburello où Guerra est évacué en ambulance. Jones casse son aileron avant en se faisant passer par Patrese.

3e: Malgré une moustache de travers, Jones poursuit sa route, mais se fait déborder à Tosa par Arnoux, puis par Watson et dégringole dans le classement.

4e: Jones est au stand Williams pour faire changer son train avant, et ressort vingt-deuxième. Prost entre au stand Renault pour abandonner, boite de vitesses cassée. Une ambulance transportant Guerra roule dans l'herbe après Tosa.

5e: Salazar part en tête-à-queue dans la ligne droite principale et endommage son aileron avant, mais repart sans perdre de place.

6e: La pluie a cessé et la piste commence à s'assécher. Patrese passe Reutemann. Watson est aux stands pour changer de pneus et perd beaucoup de temps puisqu'il repart vingtième. Jabouille est aussi aux stands, avec une Ligier en grandes difficultés.

7e: Suite à une sortie de route, Laffite endommage sa machine et entre aux stands pour la faire réparer, mais cela ne sera pas possible. Arnoux fait une glissade dans l'herbe et perd une place au profit de Piquet.

9e: Les deux Ferrari sont toujours en tête, avec près de dix secondes d'avance sur Reutemann et Patrese. Rebaque passe Arnoux à la Variante Bassa.

15e: Villeneuve entre aux stands pour changer de pneus. Comme la piste est moins humide, il chausse des slicks et repart dixième, après plus de trente secondes d'arrêt. Pironi mène devant Patrese, tandis que Piquet prend la troisième place à Reutemann. Rosberg arrête sa Fittipaldi dans l'herbe, moteur cassé.

16e: Jabouille ne cesse de repasser par les stands pour faire vérifier sa Ligier, et se retrouver dernier à plusieurs tours du leader.

18e: Après avoir perdu quelques places, Villeneuve se rend compte que la météo n'est pas du tout en faveur de son choix de pneus et repasse par le stand Ferrari pour remettre des pneus pluie. L'averse menace en effet de nouveau Imola. Mais en attendant le Québécois a perdu la course: il n'est plus que quatorzième.

19e: Jones et Surer sont aussi aux stands pour mettre des pneus pluie.

20e: La pluie est de retour sur le circuit. Pironi compte respectivement neuf et onze secondes d'avance sur Patrese et Piquet.

21e: Piquet est dans les roues de Patrese et l'attaque par l'intérieur à Tosa, sans succès.

22e: Piquet parvient cette fois à passer Patrese.

23e: Pironi mène devant Piquet (10.1s.), Patrese (10.9s.), Reutemann (22s.), Rebaque (36.5s.) et Arnoux (43.4s.). Suivent Giacomelli, de Cesaris, Cheever et Andretti. Salazar commet une erreur à Acque Minerale et s'y retrouve arrêté, en pleine piste. Bien que cela soit très dangereux, des commissaires poussent sa March et lui permettent de se relancer dans la montée vers la Variante Alta.

26e: Avant Piratella De Cesaris attaque Giacomelli par l'extérieur mais se fait tasser. Les roues de la McLaren et de l'Alfa Romeo se frôlent mais finalement le jeune Italien parvient à passer son rival, qui a dû lever le pied pour éviter un drame.

27e: Piquet est revenu à moins de sept secondes de Pironi. Giacomelli, Cheever et Andretti sont roues dans roues. Mais le vétéran américain ne va pas aller beaucoup plus loin car sa boîte de vitesses rend l'âme.

29e: Dans la montée vers Piratella Giacomelli et Cheever s'accrochent. L'Italien part dans une embardée et percute violemment le rail, tandis que l'Américain continue sa course avant de s'échouer dans l'herbe à Piratella, suspension avant-gauche brisée. Du coup, avec ces abandons, Alboreto, Gabbiani et Villeneuve se retrouvent huitième, neuvième et dixième.

30e: La pluie s'est arrêtée mais la piste demeure humide. Piquet est revenu à 2.5s. de Pironi qui commence à rencontrer des problèmes techniques sur sa Ferrari. Patrese est à six secondes. Bien plus loin, de Cesaris chipe la sixième place à Arnoux.

32e: Étonnant huitième sur son Osella, Gabbiani attaque Alboreto à Tosa, mais ne réussit qu'à le percuter. Il finit sa course dans le mur de pneus, tandis que le pilote Tyrrell, en tête-à-queue, doit abandonner un premier Grand Prix fort brillant.

36e: Piquet est revenu à une seconde de Pironi, mais Tambay fait bouchon entre les deux hommes avec sa Theodore.

37e: Tambay s'efface devant Piquet qui se retrouve dans les échappements de Pironi. Curieusement la Theodore parvient à suivre le rythme des deux leaders. Pendant ce temps Patrese remonte vers la tête de l'épreuve.

38e: Piquet se montre dans les rétroviseurs de Pironi. Tambay laisse passer Patrese, à trois secondes.

40e: Piquet est toujours bloqué derrière Pironi. Neuvième malgré une course rocambolesque, Salazar abandonne sur un souci de pression d'huile. Le Chilien s'arrête en pleine courbe de Tosa, et sa voiture doit être rapidement dégagée par les commissaires de piste.

42e: Piquet attaque Pironi à l'extérieur avant Piratella, puis dans Acque Minerale, sans succès bien qu'il soit parvenu jusqu'à la hauteur de la Ferrari.

45e: Piquet continue de harceler Pironi. Villeneuve signe record du tour sur record du tour et prend la septième place à Arnoux.

46e: Villeneuve signe le meilleur tour définitif: 1'48''064.

47e: Après une longue attente, Piquet attaque Pironi, et se jette à l'intérieur à la Variante Alta. Le jeune Français ne peut rien faire et perd la première place après une rude bataille.

48e: Sa Ferrari étant victime de soucis techniques, Pironi doit maintenant essayer de terminer l'épreuve. Mais il a déjà Patrese sur les talons.

49e: Patrese attaque et passe Pironi à la Variante Bassa. De son côté Villeneuve passe de Cesaris et se retrouve sixième.

52e: Reutemann est revenu sur Pironi. L'Argentin déborde le Français par l'intérieur dans la courte ligne droite après Rivazza. Le moteur turbo italien ne semble plus très fringant.

55e: Avec dix secondes d'avance sur Patrese, Piquet a course gagnée. Pironi espère quant à lui maintenir à distance Rebaque, à neuf secondes.

59e: Pironi ne peut pas contenir les assauts de Rebaque qui prend la quatrième position. De son côté Villeneuve est à son tour frappé de problèmes de fiabilité et est au ralenti: de Cesaris reprend sa sixième place.

60ème et dernier tour: Reutemann est revenu à une seconde de Patrese, mais ne peut pas l'attaquer car entre les deux hommes se trouvent Tambay et Watson. Celui-ci tente et réussit un audacieux dépassement sur le Français à Rivazza.

Nelson Piquet remporte le premier GP de Saint-Marin de l'histoire, son cinquième en carrière et le second consécutif. Deuxième Patrese monte sur son deuxième podium de la saison, podium que Reutemann n'a pas quitté depuis sept courses ! Rebaque est quatrième et marque ses premiers points de l'année, tout comme Pironi, seulement cinquième après une superbe course. De Cesaris est sixième et marque ainsi le premier point de sa carrière. Villeneuve termine péniblement septième, suivi par Arnoux, Surer, Watson, Tambay, Jones, Borgudd et le pauvre Jabouille, non classé à quinze tours. La Scuderia Ferrari est la grande perdante du jour: partie pour obtenir un doublé, elle n'inscrit que deux points avec deux voitures à l'agonie.

Au championnat des pilotes, Reutemann conserve la première place avec 25 points, soit trois de plus que Piquet et sept de mieux que Jones. Patrese est maintenant un surprenant quatrième, avec dix points.